Anasayfa » Etiket Arşivi: ASCO20

Etiket Arşivi: ASCO20

KLL14 ÇALIŞMASI: VENETOCLAX-OBİNUTUZUMAB REJİMİNİN UZUN DÖNEM SONUÇLARI DA OLUMLU GÖRÜNÜYOR

Sanal olarak takip etme fırsatı bulduğumuz ASCO20 kongresnde sunulan klinik çalışmalara göz atmaya devam ediyoruz. Bilimsel programda sunulan KLL14 çalışmasının güncellenmiş analizinde, komorbiditelere sahip tedavi almamış kronik lenfositik lösemili (KLL) hastalarda  obinituzumab + klorambusil (ClbG) rejimi ile karşılaştırıldığında venetoklaks + obinutuzumab (VenG) tedavisinin uzun dönem izleminde olumlu klinik sonuçların devam ettiği gözlendi.

ASCO20 sanal bilimsel programda sunulan KLL14 çalışmasının güncellenmiş analizinde, komorbiditelere sahip tedavi almamış kronik lenfositik lösemili (KLL) hastalarda  obinituzumab + klorambusil (ClbG) rejimi ile karşılaştırıldığında venetoklaks + obinutuzumab (VenG) tedavisinin uzun dönem izleminde olumlu klinik sonuçların devam ettiği gözlendi.

Daha önce KLL14 çalışması ile tedavi edilmemiş KLL ve komorbiditesi olan hastalarda ClbG ile karşılaştırıldığında VenG ile progresyonsuz sağkalımda (PFS) iyileşme gösterilmiştir. Bu güncellenmiş analiz, ortalama 39.6 aylık takip ile daha uzun dönem sonuçları içermektedir.  

Çalışmaya toplam 423 hasta alındı.  Birincil sonlanım noktası araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, ikincil sonlanım noktaları ise  yanıt oranları, minimal rezidüel hastalık (MRD) ve toplam sağkalım (OS) idi.

ClbG ile karşılaştırıldığında VenG rejiminde PFS üstünlüğü uzun dönem izlemde de korunmuş, 3 yıllık VenG ile PFS %81.9 iken ClbG ile %49.5 olmuştur. VenG kolunda ortanca PFS’ye ulaşılmadı ve ClbG kolunda ise 36 aydı ( [HR], 0.31;% 95 CI, 0.22-0.44; P <.001).

İlginç olarak, çalışmanın ilk sonuçlarında immünglobulin ağır zincir (IgHV) mutasyonu olan ve olmayan hastalarda PFS farkı gözlenmez iken uzun dönem sonuçlarda venetoklaks-obinutuzumab rejimi ile IGHV mutasyonu olan hastalarda daha yüksek etkinlik sağlanmıştır.

MRD oranı VenG kolunda ClbG koluna göre daha yüksekti (% 47.2’ye karşı % 7.4). Ortalama OS’ye henüz ulaşılamamıştır. Ancak analizde çalışma kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (HR, 1.03;% 95 CI, 0.60-1.75; P = .92). VenG kolunda, hastaların %17’sinde ClbG kolundaki %10.3’e kıyasla yeni ikinci primer malignite gelişmiştir.

Sonuç olarak, KLL14 çalışmasının yeni yayınlanan verileri VenG’nin uzun dönem izlem sırasında da etkinliğini sürdürdüğünü, bu yararın bilinen tüm risk kategorileri için geçerli olduğunu ve bu rejimin daha önce tedavi edilmemiş KLL hastaları için uygun bir seçenek olduğunu göstermektedir.

Kaynak

Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al. Fixed-duration venetoclax-obinutuzumab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: Follow-up of efficacy and safety results from the multicenter, open-label, randomized, phase III CLL14 trial. Presented at: ASCO20 Virtual Scientific Program. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):abstr 8027. 

YENİ TANI DBBHL HASTALARINDA STANDART TEDAVİYE EKLENEN AVADOMİD UMUT VERİYOR

Sanal olarak takip etme fırsatı bulduğumuz ASCO20’den derlediğimiz çalışmaları aktarmaya devam ediyoruz. Bilimsel programda sunulan bir çalışmada, yeni tanı konmuş, yüksek riskli diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) olan hastalar için, standart tedaviye avadomid eklenmesinin, faz 1 sonuçlarına dayanarak tedavi başarısızlığı olasılığını azaltabildiği bildirildi.

Yeni tanı konmuş, yüksek riskli diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) olan hastalar için, standart tedaviye avadomid eklenmesinin, faz 1 sonuçlarına dayanarak tedavi başarısızlığı olasılığını azaltabildiği bildirildi.

Avadomid nedir?

Potansiyel antineoplastik, antianjiyojenik ve immünomodülatör aktivitelere sahip yeni, küçük moleküllü bir sereblon modüle edici ajandır.  Oral uygulamadan sonra avadomid, hematopoietik transkripsiyon faktörleri Aiolos ve Ikaros’un Cullin-4 RING E3 ubikitin ligaz kompleksine alınmasını teşvik etmek için sereblona bağlanır ve modüle eder. Bu bağlanma, Aiolos ve Ikaros’un ubikuitinasyonu ve hızlı proteazomal degradasyonu ve DDX58 ve IRF7 de dahil olmak üzere interferon (IFN) uyarılmış genlerin derepresyonu ile sonuçlanır ve bazı tümör hücrelerinin apoptozuna yol açar. Ek olarak, Aiolos degredasyonu, IL2 geninin derepresyonuna yol açar, böylece interlökin-2 üretimini, T lenfositlerin kostimülasyonunu ve IL-2 ile indüklenen T hücresi proliferasyonunu arttırır. Avadomid ayrıca, natural killer=doğal olarak öldürücü (NK) hücrelerin aktivasyonunu teşvik edebilir ve bu da potansiyel olarak tümör hücresi öldürmesini güçlendirebilir. Aiolos ve Ikaros, normal B ve T hücre fonksiyonunda önemli bir rol oynadığı bilinen transkripsiyonel baskılayıcılardır.

ASCO20 sanal bilimsel kongre programında bir parçası olarak bulguları sunan Washington Üniversitesinden Neha Mehta-Shah tarafından sunulan çalışmada, mevcut rejimin iyi tolere edildiği ve %79’luk bir tam yanıt oranı sağladığı belirtildi

Çalışmada yeni tanı DBBHL tedavisinin klinik bir zorluk olmaya devam ettiği her 21 günde bir verilen rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon tedavisinden oluşan standart R-CHOP-21  ile özellikle yüksek risk hastalarda % 30 -% 50 arasında tedavi başarısızlık oranı olduğu bildirildi.

Etkinliği artırmak için araştırmacılar, daha önce relaps veya refrakter DBBHL hastaları için monoterapi olarak kullanıldığında %11’lik tam yanıt oranı gösteren ve bir sereblon E3 ligaz modülatörü olan avadomidi denediler.

Mevcut faz 1 verileri, en az 2.0 cm’lik ölçülebilir lezyonları olan yeni tanı konmuş 3-5 arasında Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) skoruna sahip 35 yetişkini DBBHL’li hastayı kapsıyordu. Spesifik olarak, hastaların %51’inin IPI’si 3 iken, % 49’unun IPI’si 4-5 idi.

Tüm hastalara pegfilgrastim desteğinde standart R-CHOP ve ayrıca 1-3 mg’dan artan dozlarda oral avadomid verildi. Tedavi, tolere edildiğinde 21 günde bir altı siklus uygulandı. Tedavi haftalarında, 7 günün 5’inde avadomid verildi.

Birincil hedefler güvenlik, tolere edilebilirlik ve tam yanıt oranı idi. İkincil hedefler arasında biyobelirteçler ve ek etkinlik önlemleri yer alırken, farmakokinetik ve farmakodinamiği değerlendirmek için keşifsel analizler de yapılmıştır.

Etkililik açısından değerlendirilebilen 34 hastanın tamamında yanıt oranı %79 ve objektif yanıt oranı %88 idi. Ortalama 10 aylık takipten sonra, 1 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı %80 idi.

Hastaların çoğu (% 91) altı tedavi siklusunu tamamladı. Ortalama relatif toplam doz yoğunlukları avadomid ve R-CHOP-21 için sırasıyla %99 ve %95 idi. Üç hastadan yaklaşık ikisinde (% 66) avadomid kesme gereksinimi ve %9’unda advers etkiler nedeniyle doz azaltımı gerekli oldu.

Altı hastada sepsis dahil cilt enfeksiyonlarından kaynaklanan febril nötropeni, hipotansiyonlu febril nötropeni, febril nötropeni, pnömoni ve bakteriyel hepatik enfeksiyon ile birlikte görülen nötropeni gibi doz sınırlayıcı toksisiteler meydana geldi. Bu bulgulara dayanarak, önerilen faz 2 avadomid dozu 3 haftadan 2’sinde 3 mg olarak belirlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %74’ünde tedavi ile ortaya çıkan grade 3-4 advers olay vardı; bunların en yaygın olanları nötropeni (% 54), anemi (% 20), lökopeni (% 20), lenfopeni (% 14), hipofosfatemi (% 14) idi. ) ve febril nötropeni (% 11) idi.

İkinci tedavi siklusu sırasında, bir hasta eşzamanlı pnömoni nedeniyle öldü. Tedavinin tamamlanmasından sonra iki hastada kalp yetmezliği gelişti ve her döngüden sonra toplanan veriler, beş hastada yüksek seviyelerde troponin veya beyin natriüretik peptit geliştiğini gösterdi.

Akım sitometrik analiz, avadomidin bellek T hücresi popülasyonlarının genişlemesi ve T hücreleri ve NK hücrelerinin çoğalmasını içeren proimmünomodülatör etkilere sahip olduğunu gösterdi. Çalışmada,  bu son artışın büyüklüğünün R-CHOP ve durvalumab’ı içeren önceki çalışmalarda gözlemlenenden daha büyük olduğunu belirtti.

Çalışmayı ASCO20’de sunan Mehta-Shah, “progresyonsuz sağkalıma ilişkin bu verileri daha uzun süre takip etmeyi umuyoruz. Bu çalışmanın sonuçları, daha önce tedavi edilmemiş yaygın büyük B hücreli lenfoma hastaları için immünokemoterapi ile birlikte sereblon modüle edici bileşiklerin kullanımının daha fazla araştırılmaya değer olduğunu göstermektedir.” dedi.

Kaynak

Mehta-Shah N et al. ASCO 2020, Abstract 35

İMMÜNOTERAPİ İLE BİRLİKTE UYGULANAN RADYOTERAPİ SONRASI YAN ETKİLER ARTIYOR MU?

Sanal olarak takip etme fırsatı bulduğumuz ASCO20 kongresinde yayınlanan çalışmaları özetlemeye devam ediyoruz. Bilimsel Programda sunulan bir araştırmada, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü (Immün checkpoint inhibitör=ICI) tedavisi ile radyoterapi alan hastaların hematolojik toksisite ve pnömoni için daha büyük bir risk altında olabileceği bildirildi.

ASCO20 Sanal Kongre Bilimsel Programında sunulan bir araştırmada, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü (Immün checkpoint inhibitör=ICI) tedavisi ile radyoterapi alan hastaların hematolojik toksisite ve pnömoni için daha büyük bir risk altında olabileceği ancak bu bağlantıyı doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu bildirildi.

Önceki araştırmalar, ICI tedavisi ile birleştirildiğinde, radyoterapinin T hücresi ve inflamatuar yanıtı artırarak toplam yanıt olasılığını iyileştirebileceği düşündürmekteydi. Bununla birlikte, radyoterapinin ICI alan hastalar arasında advers olay (AE) riskini artırıp artırdığı bilinmemektedir.

Bir grup araştırmacı, radyoterapi eklenmesinin AE riskini etkileyip etkilemediğini belirlemek için 66 prospektif ICI çalışmasından toplanan verileri değerlendirdi. Tüm çalışmalar 2019’un sonuna kadar ABD Gıda ve İlaç İdaresi’ne (FDA) sunuldu.

Analize dahil edilen 30.809 hasta radyoterapi (7835 hasta) alıp almamalarına (22.974 hasta) göre sınıflandırıldı. Radyoterapi alan  ve almayan grubun sırasıyla ortalama yaşları 60.5 ve 61.5 yıl, % 63.7’si ve% 61.5’i erkekti ve % 29.4’ü ve% 41.8’i daha önce 0 veya 1 sıra tedavi almıştı. Her iki grupta da en sık rastlanan kanser türü akciğer kanseri (radyoterapi kolunda % 30.6 ve radyoterapi kolunda% 44.7) idi.

Toplam AE oranı her iki grupta benzerdi. Fakat eğilim skoru eşleşmesinden sonra, analizler tüm derecedeki nötropeninin (radyoterapi ile %9.7’ye karşı radyoterapisiz %5.8), trombositopeninin (sırasıyla % 8.2’ye karşı%3.7) ve yorgunluğun (sırasıyla %50.5’e karşı %48) radyoterapi görenlerde daha fazla olabileceğini gösterdi.

Endokrinopatiler radyoterapi ile daha az  (sırasıyla% 10.7’ye karşı% 12) görülmüştür.

Araştırıcılar temel demografik özelliklerin karşılaştırılabilirliğini, kapsamlı AE profilini ve zamanlamasını belirlemeye yönelik analizlerin devam ettiğini bildirdiler.  

Kaynak

Anscher MS, Arora S, Weinstock C, et al. Impact of radiotherapy on risk of adverse events in patients receiving immunotherapy: a U.S. Food and Drug Administration pooled analysis. Presented at: ASCO20 Virtual Scientific Program. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):abstr 3018.

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA: YENİ SKORLAMA SİSTEMİ PROGNOZUN BELİRLENMESİNDE YARDIMCI OLABİLİR

Sanal olarak takip ettiğimiz ASCO20 kongresinden seçilmiş çalışmaları aktarmaya devam ediyoruz. Bilimsel Program sırasında sunulan bir araştırmada, hastalığın klinik ve biyolojik özelliklerini kullanarak oluşturulan yeni bir skorlama sisteminin, mantle hücreli lenfoma (MHL) prognozunun belirlenmesine yardımcı olabileceği bildirildi.

ASCO20 Sanal Bilimsel Program sırasında sunulan bir araştırmada, hastalığın klinik ve biyolojik özelliklerini kullanarak oluşturulan yeni bir skorlama sisteminin, mantle hücreli lenfoma (MHL) prognozunun belirlenmesine yardımcı olabileceği bildirildi.

Kuzey Amerika Mantle Hücreli Lenfoma Projesi, MHL prognozunu etkileyen klinik ve biyolojik faktörlerin belirlenmesine yardımcı olmak için geliştirildi. 2000-2012 yılları arasında 23 ABD kurumundan alınan 589 hastaya ait veriler retrospektif olarak analiz edildi.

Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar arasında ortanca yaş 63 (24-104 aralığında) idi. 589 hastanın tamamı için bazı veriler elde edilememekle birlikte, verileri elde edilenlerden 577 hastanın 452’si (% 78.3) erkek iken, 542 hastanın 483’ünde (% 89.1) tanı sırasında Ann Arbor evre III/IV hastalık saptandı. 449 hastanın 126’sı (% 28)  B semptomları ile başvurdu. 546 hastanın 394’ünde (% 72) ise tanı sırasında ekstranodal tutulum vardı.

The overall median follow-up was 5.2 years and the 5-year progression-free and overall survival rates (PFS and OS, respectively) were 24.1% and 60.2%, respectively.

Ortanca toplam takip süresi 5.2 yıl idi. Beş yıllık progresyonsuz ve toplam sağkalım oranları (PFS ve OS) sırasıyla % 24.1 ve % 60.2 idi.

Tek değişkenli analizlerde (univariate) aşağıdaki faktörler daha kötü PFS ve OS ile ilişkilendirilmiştir:

  • En az 60 yaş
  • B belirtileri
  • İleri evre (Ann Arbor)
  • Yüksek LDH düzeyleri
  • Düşük trombosit sayısı
  • Blastoid veya pleomorfik sitoloji
  • En az % 30 Ki-67 proliferasyonu
  • Dolaşımdaki tümör hücresi varlığı
  • Nakil yapılmamış olunması
  • Otolog olmaktan ziyade allojenik kök hücre nakline gitmesi

Daha kötü toplam sağkalım (OS) ile ilişkili faktörler:

  • 3 cm ve üstü çaplı olması şeklinde tanımlanan büyük tümör boyutu
  • Yüksek WBC sayısı
  • CD5 veya CD23 pozitifliği
  • Kompleks karyotip

Age 60 years or older (hazard ratio [HR], 2.44) and elevated lactate dehydrogenase levels (HR, 2.19) were the 2 factors that best predicted clinical outcome.

60 yaş ve üstü (HR, 2.44) ve yüksek LDH düzeyleri (HR, 2.19) klinik sonucu belirleyen 2 faktör idi.

Using data from 108 patients, the researchers designed MIPI-P, a novel scoring system for determining MCL prognosis, which included 3 groups: low grade (0-1 points; 11.8-year median OS), intermediate grade (2-3 points; 4.9-year median OS), and high grade (4-5 points; 1.6-year median OS).

Araştırmacılar 108 hastadan alınan verileri kullanarak, MHL prognozunu belirlemek için yeni bir skorlama sistemi olan MIPI-P de hastaları 3 gruba ayırdı: düşük dereceli (grade) (0-1 puan; 11.8 yıllık ortanca OS), orta dereceli (2-3 puan; 4.9 yıllık ortanca OS) ve yüksek dereceli (4-5 puan; 1.6 yıllık ortanca OS).

Further analysis using data from 33 patients confirmed MIPI-P as a highly predictive scoring system (P =.014).

33 hastadan alınan veriler kullanılarak yapılan diğer analizler, MIPI-P’nin oldukça prediktif bir skorlama sistemi olduğunu doğrulamıştır (P = .014).

Kaynak

Fu K, Yu G, Bi C, et al. Mantle cell lymphoma: initial report from the North American Mantle Cell Lymphoma Consortium. Presented at: ASCO20 Virtual Scientific Program. J Clin Oncol. 2020;38(suppl): abstr 8035).

SELİNEXOR İLE ÜÇLÜ TEDAVİ MULTİPL MİYELOMDA KLİNİK SONUÇLARI İYİLEŞTİRİYOR

Sanal olarak takip ettiğimiz ASCO 2020 kongresinden hastalarımıza yeni tedaviler konusunda güzel haberler vermeye devam ediyoruz.
Faz 3 BOSTON çalışması, multipl miyelomlu (MM) hastalarda selinexor, bortezomib ve deksametazon (SVd) kombinasyonu ile bortezomib ve deksametazon (Vd) kombinasyonunu karşılaştırmış haftalık SVd kombinasyonunun haftada iki kez Vd ile karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımı (PFS) ve toplam yanıt oranlarını (ORR) önemli ölçüde iyileştirdiğini bulmuştur.

Faz 3 BOSTON çalışması, multipl miyelomlu (MM) hastalarda selinexor, bortezomib ve deksametazon (SVd) kombinasyonu ile bortezomib ve deksametazon (Vd) kombinasyonunu karşılaştırmış haftalık SVd kombinasyonunun haftada iki kez Vd ile karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımı (PFS) ve toplam yanıt oranlarını (ORR) önemli ölçüde iyileştirdiğini bulmuştur.

BOSTON Çalışması’nın (ClinicalTrials.gov Tanımlayıcısı: NCT03110562) ilk sonuçları, ASCO20 Sanal Bilimsel Programı sırasında Yunanistan’daki Atina Üniversitesi’nden Meletios Dimopoulos tarafından sunuldu.

Selinexor, sınıfının ilk oral, selektif bir exportin-1 inhibitörüdür. SVd kombinasyonunun daha önce nüks / refrakter MM hastalarında yapılan faz 1b/2 çalışmasında haftada bir kez SVd’nin iyi tolere edildiği ve anti-MM aktivitesi gösterdiği saptanmıştı.

BOSTON çalışması, daha öncesinden 1-3 anti-MM rejimi alan Nüks/dirençli MM hastalarında haftalık SVd ile haftada iki kez uygulanan Vd kombinasyonunu karşılaştıran faz 3 randomize bir çalışmadır. Birincil sonlanım noktası PFS olan çalışmanın ve ikincil sonlanım noktaları arasında ORR, toplam sağkalım (OS) ve MM’li birçok hastada haftada iki kez Vd rejiminin uzun süreli kullanımını sınırlayan periferik nöropati (PN) ile ilgili klinik sonuçlar bulunmaktadır.

Ortanca yaşları 67 (38-90 yıl) olan toplam 402 hasta çalışmaya alındı (195 hasta SVd ve 207 hasta Vd aldı; % 57.1’i erkekti). Başlangıçtaki hasta ve hastalık özellikleri açısından tedavi kolları arasında

Vd kombinasyonuna S eklenmesi, erken ve kalıcı bir PFS faydası gösterdiği ve SVd kolundaki hastaların Vd kolundaki hastalara kıyasla anlamlı derecede uzamış PFS’ye sahip olduğu (medyan, 13.93’e karşı 9.46 ay; HR, 0.70; P = .0075) görülmüştür. Çalışmayı sunan Dimopoulos, alt grup analizinde “PFS faydasının daha önce lenalidomide maruz kalan hastalarda da görüldüğünü” vurguladı.

Çalışmayı sunan Dimopoulos, “MM birinci basamak tedavisi olarak lenalidomid sıklıkla daratumumab ile birlikte kullanıldığından nüks/dirençli hastalık grubu için   IMiD içermeyen bir seçeneğe sahip olması BOSTON çalışmasının önemli bir bulgusu” dedi.

SVd kolunda Vd koluna kıyasla ORR önemli ölçüde daha yüksek saptandı (% 76.4’e karşı% 62.3, P = .0012). ORR’deki bu fayda, 65 yaş ve üstündeki hastalar ve yüksek riskli sitogenetikler de dahil olmak üzere tüm alt gruplarda gözlemlenmiştir. Ortanca OS Vd ile 25 ay saptandı ve SVd ile henüz ulaşılmadı. Yan etkiler açısından bakıldığında, toplam PN oranı SVd ile Vd’den anlamlı olarak daha düşüktü (% 32.3’e karşı% 47.1; P = .0013).

The most frequent treatment-related AEs (grade ≥3) for SVd vs Vd were thrombocytopenia (39.5% vs 17.2%, respectively), fatigue (13.3% vs 1.0%, respectively), and nausea (7.7% vs 0%, respectively).

Treatment discontinuation was similar in both arms (81% SVd vs 82% Vd). Disease progression was the most common reason for discontinuation (34% in the SVd arm vs 52% in the Vd arm). At 17.4 months follow-up, more deaths had occurred in the Vd arm (30%) than in the SVd arm (24%).

SVD’ye karşı Vd için en sık tedavi ile ilişkili advers olaylar (derece ≥3) trombositopeni (sırasıyla % 39.5’e karşı %17.2), yorgunluk (sırasıyla %13.3’e karşı %1.0) ve bulantı (sırasıyla %7.7’ye karşı %0) idi.

Tedavi kesilmesi her iki kolda da benzerdi (%81 SVd ve %82 Vd). Hastalığın ilerlemesi en sık tedavi bırakma nedeni idi (SVd kolunda %34, Vd kolunda %52). 17.4 aylık takipte Vd kolunda (%30) SVd kolundan (%24) daha fazla ölüm meydana gelmiştir.

Kaynak

1. Dimopoulos MA, Delimpasi S, Simonova M, et al. Weekly selinexor, bortezomib, and dexamethasone (SVd) versus twice weekly bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with multiple myeloma (MM) after one to three prior therapies: Initial results of the phase III BOSTON study. Presented at: ASCO20 Virtual Scientific Program. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):abstr 7031.

Sonuç olarak; multipl miyelomlu hastalarda genel olarak bu veriler haftada bir kez [SVd] rejiminin yeni bir tedavi standardı ve en uygun üçlü tedavisi olabileceğini göstermektedir.

Wordpress Tema indir